Kein Bonbon: Biotin

Kein Bonbon: Biotin

25. März 2021 Schlagwörter Behandlung, Biotin, MedDay, Studien, Zulassung

Eigentlich ein Nahrungsergänzungsmittel, hatte Biotin als mögliches MS-Medikament viel Furore gemacht, konnte die großen Erwartungen aber letztlich nicht erfüllen.

Biotin ist ein Vitamin, eine Substanz, die der Mensch benötigt, aber nicht selbst produzieren kann, und die er mit der Nahrung aufnehmen muss. Es hat im Körper eine Funktion in der Energiegewinnung der Zelle und in der Aktivierung eines Enzyms, das für die Fettsäuresynthese wichtig ist. Die Idee, Hochdosis-Biotin als MS-Therapie einzusetzen, beruhte auf einem Zufall, wie so oft. Eine französische Arbeitsgruppe hatte fünf Patient*innen mit einer sehr seltenen neurologischen Erkrankung identifiziert, die sehr gut auf Hochdosis-Biotin ansprachen. Bei genauerem Hinsehen stellt sich jedoch heraus, dass einer dieser Patienten in Wirklichkeit eine chronisch progrediente MS hatte. Man nimmt als Wirkmechanismus bei MS an, dass zum einen die gesteigerte Energieproduktion vor Neurodegeneration schützt, zum anderen die gesteigerte Fettsäuresynthese beim Wiederaufbau der Nervenumhüllung (Remyelinisierung) helfen könnte.

Forschungsergebnisse bisher

Die französische Arbeitsgruppe entschloss sich nach dieser Entdeckung, noch 22 weitere MS-Betroffene mit primär oder sekundär progredienter MS im Rahmen einer Pilotstudie mit Biotin zu behandeln. Biotin wirkt nicht immunmodulierend, und es wurde bei keiner anderen immunvermittelten Erkrankung bisher eingesetzt. Normalerweise benötigen Erwachsene nur 30 µg Biotin pro Tag.[1] Die therapeutisch angewendete Dosierung liegt um das 10.000-fache höher, nämlich bei 300 mg/Tag. Von diesen 23 Patient*innen zeigten 21 nach einer mittleren Behandlungsdauer von neun Monaten eine Verbesserung ihrer MS-Symptomatik, darunter z.B. Verbesserungen der Sehfähigkeit, der Gehfähigkeit, des EDSS-Scores, Sensibilitätsstörungen, Ataxie, Uthoff, Kognition, von Blasenproblemen oder Fatigue, also Verbesserungen ganz unterschiedlicher MS-Probleme.[2]

Aufgrund der guten Ergebnisse dieser Pilotstudie wurden zwei randomisierte und doppelblinde kontrollierte klinische Studien mit Hochdosis-Biotin im Vergleich zu Placebo bei MS-Patient*innen aufgelegt: die MS-SPI-Studie, die bei Betroffenen mit primär oder sekundär progredienter MS mit einer spastischen Kraftminderung beider Beine, also einer MS-typischen Gehstörung, die Verbesserung des EDSS-Wertes oder eine Verbesserung der TW25-Zeit[3] zum Ziel hatte, und die MS-ON-Studie, die bei Patient*innen mit MS, entweder schubförmig oder chronisch progredient, eine Verbesserung der Sehfähigkeit nachweisen wollte. Von diesen Studien ist lediglich die erste, die MS-SPI-Studie, vollständig veröffentlicht.[4] Hier wurden insgesamt 154 Patient*innen über ein Jahr behandelt, 103 mit Biotin in einer Dosierung von dreimal 100 mg täglich, und 51 mit Placebo dreimal täglich. Die Betroffenen sollten zwischen 18 und 75 Jahre alt sein und einen Ausgangs-EDSS zwischen 4.5 und 7 aufweisen, was in diesem Bereich einer ansteigenden Einschränkung der Gehfähigkeit entspricht. Die Krankheitsdauer vor Studienbeginn war nicht beschänkt. Von den 103 innerhalb der MS-SPI-Studie mit Biotin Behandelten wiesen 13 (12,6%) nach neun Monaten eine Verbesserung ihres EDSS oder des TW25 auf, die nach 12 Monaten ebenfalls noch nachweisbar war, was demnach einer Besserung der Gehfähigkeit entsprach. Dagegen hatte sich niemand in der Placebogruppe verbessert. 81 (78,5%) der Biotingruppe blieben stabil im Vergleich zu 38 (74,5%) in der Placebogruppe. Eine Verschlechterung des EDSS-Wertes nach 9 Monaten zeigten 4 (4,2%) der Biotingruppe im Vergleich zu 6 (13,6%) der Placebogruppe.

Die Studie wurde nach einem Jahr um ein zweites Jahr verlängert, in dem jetzt alle Studienpatient*innen Biotin bekamen, auch die bisherigen Placebopatient*innen. 133 von vorher 154 nahmen an der Verlängerungsstudie teil, 91 aus der ursprünglichen Biotingruppe, 42 aus der Placebogruppe. Von den Studienteilnehmer*innen, die von Anfang an Biotin bekamen, zeigten insgesamt 15,4% nach zwei Jahren eine Besserung, von den Studienteilnehmern, die zuerst Placebo bekommen hatten, waren es nach dem zweiten Jahr mit Biotin ebenfalls 11,9%. In beiden Gruppen stieg aber auch der Anteil der Betroffenen an, die sich verschlechterten, es waren in der ersten Gruppe (durchgehend Biotin) jetzt 9,9% und in der zweiten Gruppe (erst Placebo, dann Biotin) 31,7%. Es wurde zusätzlich der mittlere EDSS-Wert der beiden Behandlungsgruppen bestimmt, der zwischen dem Studienbeginn und Ende des ersten Jahres in der Biotingruppe langsamer anstieg als in der Placebogruppe, aber im zweiten Behandlungsjahr, in dem jetzt alle Biotin bekamen, in etwa konstant blieb. Der Lebensqualitätstest ergab keinen Unterschied, zwei andere Skalen, die Fremdbeurteilung durch den Arzt und die Patientenselbstbeurteilung,  zeigten jeweils einen Nutzen für die Biotingruppe. Eventuelle Verbesserungen von Sehfähigkeit, Sensibilitätsstörungen, Ataxie, Uthoff, Kognition, Blasenprobleme oder Fatigue wurden in dieser Studie nicht mit erhoben. Biotin zeigte keine antientzündliche Wirkung, 5 (4,9%) Betroffene in der Biotingruppe und 4 (4,8%) in der Placebogruppe hatten im ersten Jahr Schübe, 7 (7,7%) und 2 (4,8%) im zweiten Jahr. Auch MS-typische Läsionen in der MRT nahmen an Zahl oder Größe zu, darunter auch Herde mit Kontrastmittelaufnahme.

Die zweite, gleichzeitig durchgeführte MS-ON-Studie wurde 2018 veröffentlicht.[5] Da in dieser Studie sowohl Patient*innen mit schubförmiger MS als auch solche mit chronisch progredienten Formen aufgenommen wurden, ging es hier entweder um eine Verbesserung der Rückbildung nach einer akuten Sehnerventzündung im Sinne eines MS-Schubs oder um eine Verbesserung bei chronischem Voranschreiten der Seheinschränkung. Zwar waren auch in dieser Studie die Ergebnisse in der Gruppe der Betroffenen, die Biotin bekamen, besser als die mit Placebo, aber sie waren nicht statistisch signifikant, d.h. sie taugten nicht als Nachweis einer Wirksamkeit.

Ohne Risiken und Nebenwirkungen?

In beiden Studien fand man keinen Hinweis auf Nebenwirkungen, die häufiger unter Biotin aufgetreten wären als unter Placebo. Auffällig war zunächst eine scheinbar erhöhte Rate an Schilddrüsenüberfunktionen, bis sich herausstellte, dass es sich in fünf von sechs Fällen nicht um echte Befunde handelte, sondern dass Biotin in der hohen Dosierung die Labortests störte. Außerhalb von Studien kam es bei einem US-amerikanischen Patient, der Biotin in Selbstmedikation eingenommen hatte, zu einem übersehenen Herzinfarkt mit Todesfolge, weil der Troponin-Test, der Herzinfarkte normalerweise sehr empfindlich nachweisen kann, falsch negativ ausgefallen war.[6] Die FDA, die amerikanische Arzneimittelbehörde, warnte daraufhin Patienten und Ärzte davor, dass Hochdosis-Biotin neben Schilddrüsen- und Troponintests auch weitere Laborergebnisse verfälschen könnte.[7]
Der pharmazeutische Hersteller gab auf seiner Homepage an, dass es in Tierstudien zu ernsten Nebenwirkungen und Fehlbildungen bei Föten gekommen war.[8]

Wie ging es weiter?

In der hohen Dosierung, die zur MS-Therapie eingesetzt werden sollte, hält die französische Pharmafirma MedDay ein Patent als Arzneimittel. In Frankreich war es unter dem Namen Qizenday® bereits vorläufig zugelassen  gewesen. Für eine Zulassung durch die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) waren die Daten jedoch nicht ausreichend, da die relativ geringen Patient*innenzahlen, die Ergebnisse nur einer randomisiert-kontrollierten Studie und die kurze Beobachtungsdauer nicht genug über den Behandlungseffekt und die Sicherheit aussagen konnten. Deshalb wurde eine größere internationale Studie hinterhergeschoben, die SPI2-Studie die die Ergebnisse der ersten Studie hätte verifizieren sollen. Leider ist dies nicht gelungen, denn, anders als in der ersten SPI-Studie, zeigten sich diesmal auch in der Placebogruppe bei 9% der Studienteilnehmer Verbesserungen, im Vergleich mit den 12% in der Biotin-Gruppe war der kleine Unterschied von 3% nicht statistisch signifikant. Die SPI2-Studie hat in ihrer Placebogruppe also ganz nebenbei gezeigt, dass auch bei den progredienten Verlaufsformen der MS spontane Behinderungsverbesserungen vorkommen, wie wir sie schon von der schubförmigen Form kennen. Auch bei den anderen Endpunkten wie z.B. der Verhinderung von Behinderungsprogression gab es keine Unterschiede.[9] Aus diesem Grunde musste man leider die großen Erwartungen, die sich an Biotin knüpften, begraben. Ohne Wirksamkeitsnachweis kann es natürlich keine Zulassung geben und auch die Selbstmedikation kann man vor dem Hintergrund von möglichen Nebenwirkungen, z.B. durch das Stören von Labortests, nicht empfehlen.

Man muss den Werdegang von Hochdosis-Biotin bei Multiple Sklerose unbedingt als Lehrstück begreifen. Pilotstudien und kleinere kontrollierte Studien mögen noch so vielversprechende Ergebnisse bringen, als Wirksamkeitsnachweis ist das nicht genug, weil die guten Ergebnisse oft genug ausschließlich dem Zufall geschuldet sind. Sie bedürfen in jedem Fall der Bestätigung in weiteren größeren, gut geplanten, randomisierten und kontrollierten Studien. Leider missachten selbst anerkannte Neurologen diese seriösen wissenschaftlichen Grundsätze immer wieder und lassen sich zu vorschnellen positiven Bewertungen hinreißen.[10]

Auch wenn es schwerfällt und es sich noch so positiv anhört, man sollte skeptisch bleiben.

Jutta Scheiderbauer

Quellen

↑1IOM Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intervals: Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline, Kapitel 11 Biotin. Washington, DC, USA, National Academy Press 1998. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114297/ [26.05.2018].
↑2Sedel, F. et al.: „High doses of biotin in chronic progressive multiple sclerosis: A pilot study“, in Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2015; 4, S. 159–69.
↑3steht für „Timed 25-foot walk“: Die Zeit, die man braucht, um 25 Feet (englische Maßeinheit, entspricht etwa 7,6 m) zu gehen.
↑4Tourbah, A. et al.: „MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study“, in: Multiple Sclerosis Journal, 2016; 22 (13), S. 1719–31.
↑5Tourbah et al., MD1003 (High-Dose Pharmaceutical-Grade Biotin) for the Treatment of Chronic Visual Loss Related to Optic Neuritis in Multiple Sclerosis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study, in: CNS Drugs, Juli 2018; 32(7):661-672 [18.03.2021].
↑6Zu Nebenwirkungen von Biotin siehe Tobias, Ed: Using Biotin? It Could Impact Your Lab Results, URL: https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/12/15/biotin-use-be-careful-it-could-impact-lab-results-multiple-sclerosis/ [20.03.2018].
↑7The FDA Warns that Biotin May Interfere with Lab Tests: FDA Safety Communication, URL: https://www.fda.gov/medical-devices/safety-communications/fda-warns-biotin-may-interfere-lab-tests-fda-safety-communication, 28.11.2017 [20.03.2018]. Siehe auch das update vom 05.11.2019, URL: https://www.fda.gov/medical-devices/safety-communications/update-fda-warns-biotin-may-interfere-lab-tests-fda-safety-communication [04.03.2021].
↑8MedDay Pharmaceuticals: for patients, URL: https://www.medday-pharma.com/for-patients/ [22.02.2018 – aktuell nicht mehr verfügbar].
↑9B.A.C. Cree et al, Safety and efficacy of MD1003 (high-dose biotin) in patients with progressive multiple sclerosis (SPI2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, in: Lancet Neurology, Dezember 2020;19(12):988-997.
↑10Aktuell wird z.B. die Propionsäure von ihren Entwicklern heftig beworben, obwohl bisher noch gar keine kontrollierten klinischen Studien gelaufen sind. Man argumentiert allein auf der Basis von Veränderungen von Laborwerten bei Studienteilnehmern in unkontrollierten Studien und von ihnen teilweise berichteten klinischen Verbesserungen, die auch spontan oder aufgrund des Placeboeffekts möglich gewesen wären.

Kategorie Behandlung der MS, Forschung, Studien, ZIMS 5 Schlagwörter Behandlung, Biotin, MedDay, Studien, Zulassung

Author: mello

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